Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν ναυτία και άλλες γαστρεντερικές παρενέργειες.
Τα φάρμακα GLP-1 έχουν αλλάξει τα τελευταία χρόνια τη θεραπεία της παχυσαρκίας, του διαβήτη και της λιπώδους νόσου του ήπατος. Φάρμακα που κυκλοφορούν με τις εμπορικές ονομασίες Ozempic, Wegovy, Mounjaro και Zepbound μπορούν να προκαλέσουν σημαντική απώλεια βάρους, ενώ παράλληλα βοηθούν τους ασθενείς να ελέγχουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.
Ωστόσο, τα συγκεκριμένα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν και προβλήματα. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν ναυτία και άλλες γαστρεντερικές παρενέργειες. Επειδή τα φάρμακα GLP-1 μειώνουν την όρεξη και την πρόσληψη τροφής, ενδέχεται επίσης να συμβάλλουν σε διατροφικές ελλείψεις και απώλεια μυϊκής μάζας, αυξάνοντας ενδεχομένως τον κίνδυνο ευπάθειας και άλλων μακροπρόθεσμων προβλημάτων υγείας.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Μπέρκλεϊ εξετάζουν τώρα μια εντελώς διαφορετική στρατηγική για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του διαβήτη. Αντί να μειώνουν την ποσότητα ενέργειας που προσλαμβάνει ένας άνθρωπος, η προσέγγισή τους έχει σχεδιαστεί ώστε να αυξάνει την ποσότητα ενέργειας που καταναλώνει ο οργανισμός, ενισχύοντας τη μεταβολική δραστηριότητα.
Μια διαφορετική προσέγγιση στην απώλεια βάρους
Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 21 Αυγούστου στο επιστημονικό περιοδικό Science Advances, η ερευνητική ομάδα αναφέρει ότι μια μοριακή ένωση με την ονομασία 5-tetradecyloxy-2-furoic acid (TOFA) μπορεί να παρεμβαίνει στην παραγωγή λιπιδίων, όπως η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια.
Παράλληλα, ενεργοποιεί γονίδια που ενθαρρύνουν τα κύτταρα να χρησιμοποιούν το λίπος ως καύσιμο και να παράγουν περισσότερη ενέργεια.
Σε πειράματα που πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια, η TOFA βελτίωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τον έλεγχο της γλυκόζης, μείωσε τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και βελτίωσε δείκτες που σχετίζονται με τη λιπώδη νόσο του ήπατος. Τα παχύσαρκα ποντίκια που έλαβαν την ένωση έχασαν λίπος, χωρίς να παρουσιάσουν σημαντική απώλεια άλιπης μυϊκής μάζας.
«Το σωματικό βάρος ανταποκρίνεται σε δύο παράγοντες: στην πρόσληψη λιγότερων θερμίδων ή στην κατανάλωση περισσότερης ενέργειας», δήλωσε ο Anders Näär, καθηγητής μεταβολικής βιολογίας και διατροφής στο UC Berkeley και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. «Τα GLP-1 δρουν σχεδόν αποκλειστικά στον πρώτο παράγοντα, επομένως εμείς επικεντρωθήκαμε στον δεύτερο».
Μια ένωση που ανακαλύφθηκε πριν από δεκαετίες
Η TOFA ανακαλύφθηκε αρχικά τη δεκαετία του 1970 και ανήκει σε μια κατηγορία ενώσεων που είναι γνωστές ως αναστολείς ACC. Οι συγκεκριμένες ενώσεις μειώνουν την παραγωγή λιπιδίων από τον οργανισμό.
Αρκετοί αναστολείς ACC έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές μεσαίου σταδίου, όμως κανένας δεν έχει εγκριθεί μέχρι σήμερα για τη θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων. Ένα σημαντικό εμπόδιο είναι ότι πολλές από αυτές τις ενώσεις μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων, γεγονός που ενδέχεται να αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Η ομάδα του UC Berkeley διαπίστωσε ότι η TOFA λειτουργεί διαφορετικά. Εκτός από τη δράση της ως αναστολέας ACC, ενεργοποιεί τους PPARα και PPARδ, κυτταρικούς υποδοχείς που ενεργοποιούν γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην πρόσληψη λίπους και την καύση του για την παραγωγή ενέργειας.
Στα ποντίκια, η συγκεκριμένη δράση αύξησε την κατανάλωση ενέργειας έως και κατά 18%, χωρίς τα ζώα να γίνουν πιο δραστήρια σωματικά ή να αυξηθεί η θερμοκρασία του σώματός τους.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η TOFA δεν προκαλούσε την αύξηση των τριγλυκεριδίων που παρατηρείται με ορισμένους άλλους αναστολείς ACC. Αυτό πιθανώς οφείλεται στη συνδυαστική επίδρασή της τόσο στην παραγωγή λιπιδίων όσο και στον ενεργειακό μεταβολισμό.
«Η TOFA φαίνεται να ενεργοποιεί μια συντονισμένη μεταβολική απόκριση», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, Justin Y. Lee, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο UCSF, ο οποίος πραγματοποίησε την έρευνα ως υποψήφιος διδάκτορας στο Berkeley. «Δεν μπλοκάρει απλώς τη σύνθεση λιπιδίων. Ενεργοποιεί επίσης μονοπάτια που αυξάνουν την ενεργειακή δαπάνη και ενδέχεται να βοηθούν τον οργανισμό να διαχειρίζεται πιο αποτελεσματικά την περίσσεια λιπιδίων και γλυκόζης».
Μία ένωση ήταν πιο αποτελεσματική από έναν συνδυασμό δύο φαρμάκων
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης αν θα μπορούσαν να αναπαράγουν τις επιδράσεις της TOFA χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές ενώσεις. Χορήγησαν στα ποντίκια μία ένωση που είχε σχεδιαστεί για να περιορίζει την παραγωγή λιπιδίων και μία δεύτερη που στόχευε στην αύξηση της ενεργειακής δαπάνης.
Ο συνδυασμός δεν βελτίωσε τη συνολική μεταβολική υγεία τόσο αποτελεσματικά όσο η TOFA από μόνη της. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι ο συγκεκριμένος συνδυασμός δράσεων της TOFA μπορεί να είναι καθοριστικός για την αποτελεσματικότητά της.
Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε αν η TOFA θα μπορούσε να συνδυαστεί με τα ήδη υπάρχοντα φάρμακα GLP-1. Μεταξύ αυτών ήταν η σεμαγλουτίδη, που κυκλοφορεί με τις εμπορικές ονομασίες Ozempic και Wegovy, και η τιρζεπατίδη, που κυκλοφορεί ως Mounjaro και Zepbound.
Στα ποντίκια, ο συνδυασμός της TOFA με τα συγκεκριμένα φάρμακα GLP-1 οδήγησε σε μεγαλύτερες βελτιώσεις στο σωματικό βάρος, τον έλεγχο της γλυκόζης, τα επίπεδα ινσουλίνης και τα τριγλυκερίδια σε σύγκριση με κάθε θεραπεία ξεχωριστά.
«Στα πειράματα συνδυασμού, η TOFA λειτούργησε προσθετικά ή συνεργιστικά με τα φάρμακα GLP-1 που καταστέλλουν την όρεξη. Επομένως, τη θεωρούμε συμπληρωματική θεραπεία και όχι αντικατάσταση», δήλωσε ο Näär.
Απαραίτητες οι δοκιμές σε ανθρώπους
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η TOFA έχει μέχρι στιγμής μελετηθεί μόνο σε ζώα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της στους ανθρώπους παραμένουν άγνωστες και θα πρέπει να αξιολογηθούν σε μελλοντικές μελέτες.
Με την υποστήριξη του οικοσυστήματος επιχειρηματικότητας στις βιοεπιστήμες του Berkeley, συμπεριλαμβανομένων των Nucleate και Berkeley SkyDeck, οι ερευνητές δημιούργησαν την εταιρεία ReRx Therapeutics, με στόχο να προωθήσουν την έρευνα προς πιθανή μελλοντική χρήση σε ασθενείς.
Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από διαθέσιμους πόρους του UC Berkeley, με πρόσθετη υποστήριξη από το UCSF Liver Center και το University of Michigan Animal Phenotyping Core.
Στη μελέτη συμμετείχαν επίσης οι Chi Zhu, Melissa A. Boldridge, Rachelle L. Stark, Lei Xu, Federico Gonzalez, Xin Tang, Kaitlyn T. Dang και Kook Son από το Berkeley, οι Gracia Bonilla, Kashish Chetal και Ruslan I. Sadreyev από το Massachusetts General Hospital, οι Kosuke Watari και Michael Karin από το University of California, San Diego, οι Christina Papa και Bilal N. Sheikh από το Helmholtz Center Munich και η Prabha Ibrahim από τη ReRx Therapeutics.
πηγή: sciencedaily
